Zato čedalje več bolnikov takrat, ko so izčrpane vse druge konvencionalne možnosti zdravljenja, vidi zadnjo rešilno bilko v alternativni obliki zdravljenja okužb z bakteriofagi. Bakteriokaj? Gre za viruse, ki napadajo bakterije, se v njih razmnožujejo in jih tako uničijo. Ideja o uporabi bakteriofagov za zdravljenje okužb je stara dobro stoletje. Vendar je v zahodnih državah terapijo z njimi po začetnem zagonu pahnilo v pozabo odkritje antibiotikov. Za zdaj je zdravljenje z bakteriofagi možno le v Gruziji, na Poljskem in v Belgiji, a tudi tam ni široko dostopno.

Zelo izbirčni sovražniki

Težko je verjeti, da o bakteriofagih vemo tako malo, ko pa so najbolj množična oblika življenja, saj po številu kar za nekajkrat presegajo število bakterij. Samo v naših telesih jih gostuje na milijarde. V naravi lahko predvidoma najdemo bakteriofage za vsako vrsto bakterij. Menda so naravni sovražnik bakterij?

»Tako je. Verjetno so bakterijski virusi prisotni povsod tam, kjer najdemo bakterije: v prsti, vodi, prebavnem traktu ljudi in živali, na koži … Bakteriofagi so zelo raznovrstna skupina virusov. Pravzaprav jim je skupno edino to, da se razmnožujejo izključno v bakterijah, a so pri tem zelo 'izbirčni', saj praviloma okužijo le določeno vrsto oziroma celo samo določen sev bakterij. Nekateri ob vstopu v bakterijske celice izzovejo njihovo smrt, drugi živijo z njimi dlje in zgolj upočasnijo njihovo rast. Na splošno pa lahko na bakteriofage gledamo kot na enega ključnih dejavnikov, ki preprečuje čezmerno razrast bakterij v naravi,« nam pojasni prof. dr. Tomaž Bratkovič, profesor na fakulteti za farmacijo v Ljubljani, čigar raziskovalno delo je povezano z bakteriofagi.

Staro orožje za nove bitke

Čeprav se lahko zdi laiku ideja, da bi mu bakterijsko okužbo zdravili z vnosom virusa, strašljiva, je že dolgo znano, da so ti za človeški organizem v bistvu nenevarni. Prof. dr. Tomaž Bratkovič razloži, da ima Inštitut Georgi Eliava v Tbilisiju v Gruziji, ki so ga poimenovali po gruzijskem bakteriologu in zdravniku, enem od znanstvenikov, ki so odkrili bakteriofage, že skoraj stoletno tradicijo uporabljanja virusov za zdravljenje bakterijskih okužb. V obdobju med obema svetovnima vojnama je bila ideja »bakteriofagne terapije« popularna tudi na zahodu, a jo je nato odkritje antibiotikov za pol stoletja pahnilo v pozabo, medtem ko so v Sovjetski zvezi nadaljevali raziskave na tem področju.

»Zdaj, ko se soočamo z naraščajočo odpornostjo bakterij proti antibiotikom, ponovno razmišljamo o izkoriščanju bakteriofagov kot orožju proti bakterijskim patogenom. Seveda pa smo zdaj opremljeni z neprimerljivo boljšim razumevanjem infekcijskih bolezni, imunologije ter biologije bakteriofagov in bakterij. Tudi v Gruziji, na Poljskem in v Belgiji zdravljenje z bakteriofagi ni široko dostopno, temveč je omejeno predvsem na poskuse zdravljenja trdovratnih bakterijskih okužb, ki so odporne proti antibiotični terapiji.«

Zdi se nenavadno, da v času, ko farmacija mrzlično išče novo umetno orožje za boj proti bakterijam, z obema rokama ne sprejme možnosti, da bi bakterije izpostavila njihovim naravnim sovražnikom, ki jih z veseljem »pohrustajo«. Njihovo ime je namreč sestavljeno iz grških besed »bakterija« in »žreti«. To ime jim je leta 1916 nadel biolog Felix d'Herelle s francoskega Pasteurjevega inštituta. Svoje bakteriofagne pripravke je takrat prodajal pod okriljem družbe, ki jo danes poznamo kot L'Oreal. Pripravke iz bakteriofagov so tržili tudi v Ameriki.

Neprivlačni za velike farmacevtske družbe

Zakaj so v sodobnem času zdravila z bakteriofagi tako težko dostopna? Razvoja se za zdaj lotevajo majhna podjetja, velike farmacevtske družbe pa kljub naraščajočemu številu bolnikov za te raziskave ne kažejo zanimanja. Strokovnjaki menijo, da bakteriofagi ne morejo in ne bodo nikoli povsem nadomestili antibiotikov. Sicer pa vzbuja med strokovnjaki največje dvome vprašanje, ki zadeva izvedljivost zdravljenja. Menda je razlika v preprostosti uporabe prevelika.

»Razlogi za to, da terapevtska uporaba bakteriofagov ni razširjena v zadostni meri, so večplastni. Vsako zdravilo moramo z vidika učinkovitosti in varnosti ovrednotiti v kliničnih raziskavah, in to sprva na zdravih in nato na bolnih prostovoljcih, preden dobi dovoljenje za promet. Kljub skoraj stoletni terapevtski praksi je kakovostnih kliničnih raziskav izjemno malo, kar lahko pripišemo visokim stroškom teh študij, ki pa jih farmacevtska podjetja nočejo prevzeti, saj 'bakteriofagnih zdravil' ne morejo zaščititi s patenti, poleg tega je tudi bolnikov, ki bi jih lahko vključili v raziskave, razmeroma malo,« pojasnjuje prof. dr. Tomaž Bratkovič.

Zdravstveni predpisi v večini zahodnih držav zdravljenja z bakteriofagi ne omogočajo, ker bi morala zdravstvena oblast posamično, torej za vsako zdravljenje posebej, odobriti točno določeno vrsto bakteriofagov. In kaj torej počnejo v Belgiji? Zakaj se zdi njim to smiselno? V majhnem obsegu jih tam tudi gojijo – za zdaj le v Vojaški bolnišnici kraljice Astrid v Bruslju.

»Belgijci poskušajo zdravljenje z bakteriofagi uvesti prek zasnove magistralnih zdravil, to je zdravil, pripravljenih po navodilih zdravnika za točno določenega bolnika. Bakteriofagi so namreč izjemno specifični, kar bi lahko povzročalo težave pri predpisovanju zdravil – medtem ko antibiotiki učinkujejo proti številnih bakterijskim vrstam, določen bakteriofag prepozna le en bakterijski sev. Pri okužbah je, seveda, zaželeno, da takoj začnemo zdravljenje. Zdravljenje z bakteriofagi pa bi zahtevalo natančno identifikacijo povzročitelja bolezni. Bakterijski virusi so tudi razmeroma veliki delci, kar pomeni težavo pri porazdeljevanju po organizmu. Ni dovolj, da učinkovino tako ali drugače vnesemo v telo, ampak mora ta na mestu učinkovanja oziroma okužbe doseči dovolj visoko koncentracijo, sicer ni učinkovita. Obstaja tudi precejšnja verjetnost, da bi prejemnikov imunski sistem bakteriofage prepoznal kot tujek in jih odstranil iz telesa, še preden bi ti prišli v stik z bakterijo, ki povzroča bolezen. Ne nazadnje so tu še stroški, povezani s proizvodnjo takšnih zdravil. Proizvodnja, izolacija in čiščenje virusov – tako bakterijskih kot sesalskih – slednji so aktualni, na primer, v sodobnih genskih zdravilih –, so lahko izjemno dragi.«

Poceni ne more biti

Za zdaj nismo dobili odgovora na vprašanje, kako bi lahko navaden smrtnik v Sloveniji, ki se sooča z dejstvom, da antibiotiki ne učinkujejo, dobil možnost zdravljenja z bakteriofagi. Znano je, da enote za bakteriofagno zdravljenje Inštituta za imunologijo in eksperimentalno zdravljenje v Vroclavu, Krakovu in Čenstohovi na Poljskem ter bruseljska Vojaška bolnišnica kraljice Astrid sprejemajo bolnike iz tujine, če ustrezajo določenim kriterijem, oziroma bolnike, pri katerih so bile izčrpane druge konvencionalne možnosti zdravljenja in so nesporno okuženi z določeno vrsto bakterij.

Prof. dr. Tomaž Bratkovič meni, da takšno zdravljenje ne more biti poceni. Ob neposrednih stroških – cena zdravila in njegove aplikacije – je treba prišteti še pot in bivanje v centrih, kjer izvajajo zdravljenje. Zdravil namreč ne pošiljajo v tujino, saj jih lahko aplicira samo specialist, nam pojasni sogovornik.

Ob tem poudari, da se, ko gre za evropske države, na tem področju največ dogaja na Poljskem. V okviru Inštituta za imunologijo in eksperimentalno zdravljenje v Vroclavu že od leta 2005 deluje enota za bakteriofagno zdravljenje. V Sloveniji zdravljenja z bakteriofagi ne izvajamo, vendar pa nas naš sogovornik preseneti s podatkom, da deluje v Ljubljani podružnica ameriškega biotehničnega podjetja Armata Pharmaceuticals (AmpliPhi), ki je specializirano za razvoj in proizvodnjo bakteriofagov z izboljšanimi lastnostmi.

Morda je prav v tem upanje, da bo bakteriofagno zdravljenje v izjemnih primerih mogoče izvajati tudi v Sloveniji.  Kjer ga izvajajo (v Belgiji, na Poljskem), ima status eksperimentalnega zdravljenja. Gre za tako imenovano sočutno rabo zdravil, ko bolniku s kronično ali resno izčrpavajočo boleznijo, ki je ni mogoče zadovoljivo zdraviti z običajnimi zdravili, poskušajo pomagati z novim, še ne registriranim zdravilom.

Je prihodnost v genskem inženiringu?

Bakteriofagi lahko ciljno uničijo le določen sev bakterij, kar je lahko slabost tovrstnega zdravljenja. Da bi izboljšali njegovo učinkovitost, se za zdravljenje pripravijo bakteriofagni koktajli, ki vsebujejo več različnih virusov, nekatere bakteriofage pa modificirajo tudi s tem, da spremenijo spekter gostiteljev. Obstaja tudi zdravljenje s kombinacijo bakteriofagov in antibiotikov, ki se je izkazalo za učinkovitejše od samostojne terapije.

Kako v praksi poteka terapija z bakteriofagi? »Bakteriofage praviloma nanašajo na kožo (na primer pri opeklinah) ali v odprte rane, da zagotovijo njihov stik z bakterijami. Bilo je tudi nekaj raziskav, pri katerih so vrednotili učinkovitost zdravljenja črevesnih okužb, pri čemer so bolniki suspenzijo bakteriofagov zaužili s pitjem. V omenjenih kliničnih raziskavah so praviloma primerjali učinkovitost bakteriofagov in antibiotikov z učinkovitostjo antibiotika in placeba. Kombiniranje bakteriofagov – tako imenovani koktajli – je smiselno, saj se s tem doseže širši spekter učinkovanja, vendar prinaša to dodatne regulativne težave: sestava zdravila mora biti dobro definirana, ustvarjanje novih kombinacij po potrebi pa seveda od tega odstopa, razen če bi ubrali obvod po zgledu 'belgijskih' magistralnih bakteriofagnih zdravil, a tudi to bi bilo treba uskladiti z zakonodajo,« poudarja Dr. Tomaž Bratkovič.

Razloži nam še, da genski inženiring omogoča poseganje v genski zapis bakteriofagov. Tako lahko, na primer, odstranimo gene, ki jih bakteriofag potrebuje za razmnoževanje v bakteriji, in vanj vnesemo tuje gene. Ti nato zapisujejo proteine, ki so za bakterijo toksični. »Tako bakteriofag izkoristijo kot nekakšnega trojanskega konja, ki poskrbi za dostavo 'toksičnega' gena v bakterijo. Pri tem pa se seveda poraja tudi vprašanje sproščanja gensko spremenjenih bakterijskih virusov v okolje.«

Sovražnik mojega sovražnika je moj prijatelj

Kakšna bi lahko bila prihodnost zdravljenja z bakteriofagi? »Gre za eno od možnih alternativ antibiotičnega zdravljenja. Kljub privlačnosti te zasnove – sovražnik mojega sovražnika je moj prijatelj – ostaja še vedno precej neznank, povezanih z vprašanjem  učinkovitosti in varnosti, na katera lahko odgovorimo samo s kliničnimi poskusi in dolgotrajno terapevtsko prakso. Pristopi sintezne biologije in genskega inženirstva omogočajo načrtovanje in razvoj bakteriofagov, ki izkazujejo širše učinkovanje, se dlje zadržujejo v telesu, so manj imunogeni in obstojnejši. Morda bo takšnim gensko spremenjenim bakteriofagnim terapevtikom, ki jih je mogoče tudi patentno zaščititi in so zato zanimivejši za biofarmacevtska podjetja, nekoč uspel preboj med biološka zdravila. A za to moramo najprej oblikovati ustrezno regulativno okolje,« opozarja prof. dr. Tomaž Bratkovič.

Več zanimivih vsebin si preberite v novi izdaji revije Zarja Jana.

01_Zarja_Jana_02
Zarja jana
naslovnica Zarja Jana št. 2